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行业研究|透射电镜在生命科学领域的应用及前景

发布时间:2023/01/31 浏览次数:2944

透射电子显微镜(简称透射电镜)作为高端科学仪器设备,可以轻松的观察样品内部结构,比光学显微镜所能够观察到的最小的结构至少小数万倍。其广泛应用于材料科学、半导体和生命科学等领域。这些应用领域是利用不同类型的透射电镜予以表征,材料科学领域主要是利用钨灯丝&六硼化镧透射电镜、场发射透射电镜和球差透射电镜等类型的透射电镜用于表征,半导体主要是利用自动化程度高的场发射透射电镜和球差透射电镜,而生命科学领域主要利用的是钨灯丝&六硼化镧透射电镜和场发射冷冻透射电镜。

其中生命科学是当今全球范围内非常受关注的基础自然科学,它是研究生命现象和生命活动的本质、特征和发生、发展规律,以及各种生物生命活动与环境之间相互关系的科学。透射电镜已能把生命科学的微观观察拓展到纳米级的水平,极大的促进生命科学领域的研究与发展。本文也主要着重探讨透射电镜在生命科学领域的应用,下面通过举例说明。

(1) 透射电镜在植物学中的应用

植物学主要研究的是植物的形态、分布、遗传、进化等。其研究的目的是为了更好的能利用、开发、改造,以及?;ぶ参镒试?。植物的生长与人类的生活息息相关,近年来,越来越多的科学家利用透射电镜观察研究植物的花粉、茎、叶、根、果实等组织细胞的结构。例如,植物的形态发育过程中内部结构的变化,组织细胞的分化与生长发育的过程,探索植物结构和对应功能的关系等。植物在生长过程中,也经?;崾芤恍┎≡锏奈:?,例如植物的叶组织坏死,造成叶斑出现;植物的输导组织被病菌侵染,导致植物萎蔫和枯萎;叶绿素合成代谢被破坏,造成植株缺绿等。而利用透射电镜可以对植物学和病原物进行微观研究,探索出植物学中的现象及规律,进而有助于人类改善植物的抗病害能力,可以为经济作物提高栽培技术提供依据,提高产率。

众所周知,光合作用对于人类和植物来说都很重要。光合作用是指绿色植物利用叶绿素等光合色素,在可见光的照射下,吸收光能,把二氧化碳和水转化为富能有机物,并释放氧气的过程。光合作用有三大功能:一是能够能量转换,能把太阳能转变为化学能;二是能够将无机物变成有机物,完成物质转化;三是调节大气,促进生物圈的碳氧平衡。2020年,中科院植物所和浙江大学合作,利用冷冻透射电镜解析绿硫细菌光合作用反应中心原子结构,这项成果对于进一步探索光合作用反应中心的进化具有重要的科学意义,并被刊登在国际顶级杂志《科学》上。而且,学者们未来有望通过人工模拟光合作用机制、仿生设计光敏器件;改造植物光反应系统、提高太阳能利用率,从而提高农作物产量,缓解日益突出的粮食和能源问题。

绿硫细菌光合作用系统及内周捕光天线-反应中心复合体结构模型(来源:文中所提的文章)

(2) 透射电镜在超微结构诊断学中的应用

超微结构诊断又称电镜诊断,生物体发生疾病都会导致细胞发生形态和功能上的改变,借助于透射电镜对病变区细胞的形貌分析和三维重构解析,可以为疾病诊断提供有力依据,避免造成误诊、漏诊,帮助人们早诊断发现疾病,正确治疗。在肾脏疾病中,由于各种肾病的超微结构病变各具特点,肾活检的病理诊断较其他疾病的病理诊断更加的复杂,电镜检查、免疫荧光、光镜是肾活检中不可或缺的组成部分。尤其是透射电镜的检查,在肾小球疾病诊断中的作用越来越受到重视,通过透射电镜可以观察到肾小球基底膜的厚度和结构,以及其上皮细胞足突形状等,这些都是重要的诊断依据。与此同时,透射电镜对于研究疾病、分布及发病率等在超微结构诊断学中同样发挥着举足轻重的作用。

(3) 透射电镜在病毒研究方面的应用

病毒作为一种病原体通常体积较小,传统的光学显微镜往往难以满足其形态观测的需求,而高分辨率的透射电镜成为了当前病毒学研究的一个重要手段,可以用来发现病毒,研究病毒的结构和成分,也为病毒的形貌提供直观的依据。在近几年的热门话题“新冠肺炎”中,透射电镜起到了帮助人类观察新冠病毒的形态的鉴定作用。在实验室中,灭活新冠病毒在冷冻透射电镜下,一览无余。清华大学生命学院李赛研究员课题组和浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李兰娟院士课题组紧密合作,利用冷冻电镜断层成像和子断层平均重构技术成功解析了新冠病毒(SARS-CoV-2)全病毒三维结构,这一重要研究成果于北京时间2020年9月15日以“新冠病毒的全分子结构”(Molecular architecture of the SARS-CoV-2 virus)为题在国际权威学术期刊《细胞》杂志上在线发表。这项研究首次解析了新冠病毒全病毒的高分辨率分子结构,使世界对新冠病毒的认识更近一步,有助于进一步设计药物阻断病毒入侵。透射电镜帮助人类认识病毒的微观世界,为人类的科研及生活服务提供支持。

真实的新冠病毒全病毒内外结构图(来源:李赛)

随着生命科学领域的发展,冷冻透射电镜将起到越来越大的作用。冷冻透射电镜就是在传统的透射电镜的技术基础上,搭配低温传输系统和冷冻防污染系统。冷冻透射电镜的诞生对于生命科学领域的研究具有革命性的影响。瑞典皇家科学院将2017年诺贝尔化学奖颁给发明冷冻电镜的三位学者:哥伦比亚大学教授约阿基姆·弗兰克(Joachim Frank)、英国剑桥大学生物学家和生物物理学家理查德·亨德森(Richard Henderson)以及瑞士洛桑大学生物物理学荣誉教授雅克·杜波切特(Jacques Dubochet)。诺贝尔奖评选委员会说“科学发现往往建立在对肉眼看不见的微观世界进行成功显像的基础之上,但是在很长时间里,已有的显微技术无法充分展示分子生命周期全过程,在生物化学图谱上留下很多空白,而低温冷冻电子显微镜将生物化学带入了一个新时代。”

左起依次为雅克·杜波切特、约阿希姆·弗兰克和理查德·亨德森

冷冻透射电镜主要用户是高校院所、生命科学研究机构、医院等,中国近几年的需求量在不断加大。在生产方面,目前冷冻透射电镜市场较为集中,几乎完全被欧美和日本的厂商所垄断。我国尚未实现该产品的国产化,未来冷冻透射电镜在我国发展空间较大。

(1) 从全球冷冻电镜市场上看

全球冷冻电镜市场销售额在2021年达到了3.8亿美元,预计销售额在2028年将达到5.9亿美元,年复合增长率(CAGR)为5.7%(2022-2028)。市场价值在2021年为7.3亿美元,预计到 2029 年,市场价值将增长到14.1亿美元。

来源:智银全球项目数据库。

(2) 从中国冷冻电镜市场上看

2009年清华大学开始大力发展冷冻电镜的研究,购入亚洲首台冷冻电镜。随后又购入两台Titan型号冷冻电镜。目前,清华冷冻电镜平台共有十多台设备,包括4台300kV的高端设备。

2018年南方科技大学冷冻电镜中心正式成立,该中心项目总投资为3.93亿元,拟安装300kV冷冻电镜6台,200kV冷冻电镜2台,120kV电镜2台,共计10台冷冻透射电子显微镜及其它71台/套相关辅助仪器和样品制备设备,成为全球最大的三个冷冻电镜中心之一。

2021年多模态跨尺度生物医学成像设施项目采购了5套冷冻电镜,山东大学冷冻电镜中心建设项目购入了2套冷冻电镜。2021年中国总采购冷冻电镜10套,总金额约3.1亿元。2022年中国冷冻电镜的采购量上升到17台,总金额超7亿元。

近十余年里,中科院生物物理所、上海蛋白质中心、北京大学、复旦大学、上??萍即笱?、四川大学、浙江大学等多家高校与科研机构都纷纷引进高端冷冻电镜。中国已拥有的冷冻电镜超过了60台,我国科学家们也通过冷冻电镜取得了令世界瞩目的科研成果,比如科学家程亦凡教授,首次利用冷冻电镜技术,解析了近原子分辨率膜蛋白结构;湖南师范大学的刘红荣教授和清华大学的程凌鹏教授合作揭示病毒内部三维结构……但从冷冻电镜制造层面上来看,中国还没有可以制造冷冻电镜的能力。

透射电镜作为高端科研仪器设备,加强研制开发,实现自主创新,符合了国家长远发展的需要。随着国家的发展壮大,科研条件的要求逐步提高,透射电镜的应用会逐渐广泛化,例如利用透射电镜研发半导体芯片、碳纳米管、石墨烯、锂电池……尤其是冷冻透射电镜技术和分辨率的提升,克服了传统电镜技术的真空环境、电子辐照等问题,极大的促进了人类对生命科学未知区域的探索。

十四五规划中明确指出“制定实施战略性科学计划和科学工程,推进科研院所、高校、企业科研力量优化配置和资源共享。加强高端科研仪器设备研发制造”。 针对目前国际贸易战,技术壁垒,中国企业应该加强科研仪器设备技术创新,打破发达国家技术垄断,早日实现透射电镜国产化!

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